RNAi-basierter Therapieansatz für unbehandelbare Adenovirusinfektionen

Humane Adenoviren (HAdV) verursachen in der Regel selbstlimitierende Infektionen, können jedoch bei immungeschwächten Patienten lebensbedrohliche systemische Infektionen und insbesondere Leberentzündungen auslösen. Bisher existiert keine zugelassene antivirale Therapie zur Behandlung von HAdV Infektionen. RNA-Interferenz (RNAi) ist ein vielversprechender Ansatz, scheiterte bislang jedoch an der mangelnder Stabilität der RNAi induzierenden small interfering RNAs (siRNAs) und an fehlenden Transfersystemen, mit denen die siRNAs in die entsprechenden Virus-infizierten Zielzellen tranferriert werden können. Die vorliegende Erfindung adressiert diese Limitationen gezielt durch Verwendung von einer hocheffizienten anti-adenoviralen siRNAs mit chemisch modifizierten Nukleotiden und der Verwendung eines Lipid-Nanopartikel (LNP)-Transfersystems, dass den effizienten Transfer der siRNA in Leberzellen ermöglicht.

Die gegen verschiedene HAdV-Serotypen gerichtete siRNA weist mehrere Modifikationen der verwendeten Nukleotide auf. Dazu zählen 2′-O-Methyl-Modifikationen sowie Phosphorothioat-Bindungen, die an definierten Positionen der siRNA eingeführt wurden. Diese Modifikationen erhöhen die Stabilität der siRNA, indem sie deren Abbau durch Endonukleasen hemmen. Zur Verkapselung der siRNAs werden Lipid-Nanopartikel aus einem spezifisch zusammengesetzten Lipidgemisch eingesetzt, die eine bevorzugte Aufnahme der Partikel durch Hepatozyten vermitteln. Die Hemmung der adenoviralen Replikation sowie die therapeutische Wirksamkeit wurden sowohl in humanen Zelllinien als auch in immunsupprimierten, mit HAdV infizierten syrischen Hamstern nachgewiesen. Dabei zeigte sich eine signifikante Reduktion der Viruslast in der Leber, eine Abschwächung der virusinduzierten Leberschädigung sowie eine Verringerung der HAdV-Titer im Blut und in der Milz.